2019年のノーベル生理学・医学賞、体細胞が酸素レベルの変動に適応する仕組みを解明した米国と英国の3氏が受賞

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2019年のノーベル生理学・医学賞は米国のウィリアム・ケイリン氏とグレッグ・セメンザ氏、英国のピーター・ラトクリフ氏が共同受賞した。授賞理由は体細胞が利用可能な酸素レベルを検知し、適応する仕組みの発見(プレスリリース、 詳細情報)。

生体が低酸素状態に反応すると造血因子(ホルモン)エリスロポエチン(EPO)が増加し、赤血球の産生が促進される。ホルモンによる赤血球量調整の重要性は20世紀初頭から知られていたが、酸素(O2)によりコントロールされる仕組みは謎のままだった。セメンザ氏とラトクリフ氏はそれぞれ別の研究グループでEPO遺伝子を研究し、EPOが生成される腎臓だけでなく、実質的にすべての組織に酸素を検知する仕組みが備わっていることを発見。セメンザ氏はEPO遺伝子と並ぶ特定のDNAセグメントが低酸素状態への反応を仲介することを示し、このDNAセグメントに結合するタンパク質複合体をHIF(hypoxia-inducible factor)と名付ける。HIFを構成する2つのDNA結合タンパク質は、HIF-1αおよびARNTと名付けられている。

正常な酸素レベルではプロテアソームにより急速に分解されるHIF-1αだが、酸素レベルが低下するとユビキチンが結合して分解すべきではないことを示すタグとなる。酸素レベルに応じてユビキチンが結合する仕組みを解明するきっかけとなったのがケイリン氏の研究だ。フォン・ヒッペル・リンドウ病(VHL)を研究していたケイリン氏は、がん細胞に機能するVHL遺伝子がない状態では低酸素状態に制御される遺伝子が異常に高いレベルで発現し、VHL遺伝子を再導入すると通常のレベルに戻ることを示した。これにより、ラトクリフ氏の研究グループはVHLとHIF-1αが物理的に相互作用し、正常な酸素レベルでHIF-1αが分解されるために必要なことを示す。

ケイリン氏とラトクリフ氏は2001年、正常な酸素レベルではHIF-1αの特定の2か所にヒドロキシ基が追加され、VHLによる認識と結合が可能になることを示す論文をそれぞれ発表した。さらなる研究によりラトクリフ氏や他の研究者は、通常の酸素レベルで急速なHIF-1α分解を助ける酵素(いわゆるプロリルヒドロキシラーゼ)を特定している。

3氏の研究成果は生命にとって最も重要な適応プロセスの一つを解明し、酸素レベルが細胞の代謝と生理学的機能に与える影響を理解するための基礎を築いた。また、貧血やがんを含む数多くの疾病との戦いに有望な新しい戦略への道を開いたとのことだ。