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fs0x7fさんのトモダチの日記。 最新から新しい日記やタレこみを確認できますよ。

13856887 journal
日記

phasonの日記: 適用範囲の広いインフルエンザ治療薬を目指して:広域中和抗体を模した小分子薬の開発 1

日記 by phason

"A small-molecule fusion inhibitor of influenza virus is orally active in mice"
M. J. P. van Dongen et al., Science, 363, eaar6221 (2019).

インフルエンザは身近な伝染病であるが,全世界では毎年平均して30-65万人の死者を生み出していると考えられている非常に強烈な病である.ワクチンなども製造されてはいるものの,インフルエンザウイルスは変異により免疫系を逃れやすく,その効果は完全ではない.
そんなインフルエンザの感染を考えるうえで重要となるのが,インフルエンザウイルスの表面に突き出しているヘマグルチニン(HA)とノイラミニダーゼ(NA)と呼ばれる二つの糖タンパク質である.前者はウイルスが宿主の細胞にとりつく&中に取り込まれるために働く糖タンパク質で,後者は逆に細胞から外に出ていくときに働く糖タンパク質であり,インフルエンザウイルスはこの二つの糖タンパク質の種類(型)により分類される.例えばHAが5型でNAが1型のウイルスはH5N1と呼ばれる,というようなものだ.
このHAとNA,どちらもインフルエンザウイルスの感染に重要な働きをしているため,どちらかの働きを阻害できる分子が見つかれば治療薬として利用できる.ところがこれら二つの糖タンパク質はその末端部分に非常に変異しやす部位を持ち,ここがさまざまな異なる型に変異することで免疫系をかいくぐったり,薬剤を無効化したりしていることが明らかとなっている.

というわけで,インフルエンザは治療薬や予防薬を作ることが難しく,しかもワクチンもなかなか効果を発揮しにくい(何せ,免疫系が認識しやすい末端部の構造がころころ変わる)ことが知られているわけだが,近年,さまざまな異なる型のインフルエンザウイルスに対する抗体を持つ人がいることが明らかとなった.研究により,この抗体は例えばHA(こいつは軸の上に丸い頭がついた,こけしのような構造だと思ってほしい)であればその先端ではなく,軸の部分をターゲットとした珍しい抗体であり,この軸部分は多くのインフルエンザウイルスで構造が保持されている=変異がほとんどないことが明らかとなってきている.
HAの軸部分は,感染において非常に重要な役割を果たす.細胞内に膜につつまれた小胞として取り込まれた際に,この軸部分がpHの変化をトリガーとして変形し,それにより自身の膜と細胞の膜を融合させ,ウイルスの中身を細胞内に放出する.この重要な役割を担っているため,この部分には変異が生じにくいのだ(生存にとって構造が重要な部位なので,下手な変異が起こるとそもそも感染できなくなる).したがって,この軸部分をターゲットとした薬剤が開発できれば,さまざまなタイプのインフルエンザに共通して使える治療薬となる可能性がある.

※このため,この「軸部分」を量産して体内に導入することで免疫系に覚えさせ,汎用のインフルエンザに対する免疫(広域中和抗体)を作らせよう,というような研究もある.
実際に見つかった汎用の抗体も,HAの軸部分のとりつきそのpH変化による変形を阻害することで機能を発揮できなくし,感染を防止しているとみられる.

さて,インフルエンザの治療薬を作ることを考えると,飲み薬タイプの薬剤が利便性が高い.ところが現在見つかっている広域中和抗体などはタンパク質ベースであり,そのまま服用しても消化されてしまい効果を発揮できない.
できれば,同様の働きをしつつ,消化器系から吸収される小分子の開発が望まれる.
今回報告された論文は,多数の分子からのスクリーニングにより,そのような小分子を見つけさらに改良した,というものになる.

著者らはまず,HAの軸部分をターゲットとした汎用の抗体として働くCR6261をスタートとした.この分子はHAの中でもグループ1と呼ばれるもの(H1,2,5,6,8,9,11,12,13,16,17,18)の多く(前述のうち,H11,17,18以外)のすべてのHAに結合できるタンパク質である.著者らはこのたんぱく質の構造をベースに,もうちょっと単純なタンパク質分子HB80.4を開発した(このたんぱく質自体は薬剤として使うわけではなく,薬剤を見つけるために使用する).
標的であるインフルエンザウイルスのHAモデル分子としてH1の軸部分だけのタンパク質(以下,単にHAと呼ぶ)を量産,こいつと先ほどのHB80.4とにそれぞれペアとなる分子(受光体および蛍光体)をくっつける.これにより,HAとHB80.4が結合している状態で680 nmの光を当てると,HAにくっつけた部分の効果で活性酸素が発生,それが近傍のHB80.4にくっついた蛍光体を光らせることで615 nmの光が出てくる系を構築した.
この系を多量に作成し小分けにして,さまざまな異なる候補分子をそれぞれに加える.もし候補分子がHAの標的部位(=HB80.4がくっついている部位)に強くくっつく能力(これは,HAを無効化するうえで最低限必要な能力である)があれば,既に結合しているHB80.4を押しのけてでも吸着し,その結果HB80.4が放出されるはずである.すると,発光体がHB80.4とともに外れてしまうわけだから,励起光を当てても光らなくなる.
これを利用して,約50万種の化学種ライブラリーから,HAの標的部位に吸着できる小分子およそ9000が選別された.この9000種をさらに,本当に目的部位に吸着しているのかどうかのチェック(例えば,単にHB80.4を壊すような分子であっても蛍光は消えてしまう)により300に絞った.
こうして得られた300種の構造を検討すると,ベンジルピペラジン骨格を持つ分子が多く,その中でも特にJNJ7918と呼ばれる分子の活性が高いことが明らかとなった.これが目的通りHAの軸部分に結合しているのかを確かめるために,インフルエンザウイルスのHA(軸部分だけではなく,頭の部分もある)との結合をチェックし,HAの頭部分に結合する薬剤と競合しない(=JNJ7918が結合しているのはHAの頭部分ではなく,軸部分である)ことも確認した.

こうしてスタート物質であるJNJ7918が発見できたので,いよいよ薬剤開発である.この分子のさまざまなところにいろいろな置換基を導入したバリエーションを開発,その有効性をチェックしたところ,分子にエーテルやエステル部位等を導入することで,さらに優れた活性を示す分子であるJNJ6715を開発することができた.この分子は元となったJNJ7918の30~80倍HAに結合しやすく,しばしば大流行を引き起こしているH1やH5型のウイルスに対する効果が30~500倍ある分子であった.
ただ,このJNJ6715は
・体内環境に近いほぼ中性の水に溶けにくい
・肝臓などでの代謝が起きやすく,半減期が非常に短い
という弱点があり,そのままでは使用できない.そこで代謝を受けやすいメトキシ基のCH3をCF3に変えて分解されにくくしたり,一部の芳香環をNを入れたピリジン環に変えるなどの改良を行いJNJ8897を開発,その後さらに活性を高めるために一部の置換基を変更し,最終的に彼らがJNJ4796と呼ぶ分子を完成させた.
この分子は細胞毒性も低く,ある程度水に溶け,そこそこ代謝されにくかったので,これを用いて実際のインフルエンザウイルスへの効果を調べる実験を行っている.

まず行ったのが,マウスを用いた実験である.一部の遺伝子を削ることでA型インフルエンザに対する感受性が非常に高くなっているマウスがあるのだが,これをH1N1型のインフルエンザウイルスに感染させ,その餌に混ぜ込むことで10 mg/kgや50 mg/kgなどの量のJNJ8897またはJNJ4796を1日2回投与,その効果を調べた.
薬剤を未投与の対照群ではおよそ7~11日程度でマウスは全滅したのだが,JNJ8897では10 mg/kgの投与で25%,50 mg/kgの投与で40%のマウスが21日目以降まで生存した.さらに改良したJNJ4796の投与では,10 mg/kg,50 mg/kgの投与でともに生存率100%と劇的な向上を見せており,このJNJ4796がH1N1ウイルスに対し大きな効果を発揮していることがわかる.
ヒトの気管支細胞を培養したものへの効果もチェックしており,培養中に各種濃度のJNJ4796を加えた際にインフルエンザウィルス由来のRNAがどのぐらい検出されなくなるかを見てやると,10 μMあたりから顕著にRNAの検出量が減少し(-90%減少),40~50 μMあたり(?)で99.9%以上減少するなど,ウイルスを減らすことができている.
また,各種の型のHAとの結合のチェックでは,作成したJNJ4796はグループ1のうちH1,2,5,6,11,13,16に結合することが確認できており,そこそこ広範囲に効果があるのではないかと期待できる(なお,グループ1のうちH8,17,18は未チェック,H9と12は結合せず).

というわけで,将来の汎用性の高いインフルエンザ治療薬(につながるかもしれない薬剤)の研究であった.
こういった薬剤を作る際のスクリーニングや改良などに関しては全く知識がなかったので,なかなか面白く読めた.

13834114 journal
日記

phasonの日記: 空間中にダイレクトに3次元物体を造形する:積層しない3Dプリンタ(再掲) 5

日記 by phason

なんかうちの一部のブラウザから見えなかったんでちょっと修正して再掲.
これで見えるだろうか……

"Volumetric additive manufacturing via tomographic reconstruction"
B. E. Kelly et al., Science, in press (2019).

Natureの記事経由.
3Dプリンタの開発と普及は多品種少量生産的な場における製造を大きく変えつつある.さてそんな3Dプリンタであるが,その仕組みは薄い物体を造形し,それが積みあがっていくことで三次元物体となる,という点はほぼ同一である.この手法はさまざまな三次元物体が作成可能である優れた手法ではあるのだが,積層の跡が残ってしまったり,物体の作成に非常に長い時間がかかる点,既に存在している物体の内部や周囲に物体を造形していくことが難しい点など,欠点も多い.
今回の論文で著者らが発表したのは,三次元の物体をダイレクトに三次元空間内に造形してしまおう,というものになる.

その威力は著者らが公開しているムービーを見ていただければ一目瞭然であり大変インパクトがあるので,まずは以下のムービーを見ていただきたい.動画はすべて論文のSupplementary Materialsにて公開されているものである.

Movie 1:溶液中に考える人を造形する
Movie 3:すでにあるドライバーの軸の周りに持ち手を造形
Movie 4:カゴに入ったボールをそのまま造形

さて,ではこの手法がどのように実現されているのかの説明に移ろう(気づく方は動画を見た段階でおおよそわかるだろうが).
著者らいわく,この手法はCTスキャンにインスパイアされたものとのことだ.
CTスキャンにおいては,さまざまな方向から物体に照射された放射線が体の各所で吸収され,その残りが検出器に届く.さまざまな方向から放射線を照射してその透過像をたくさん得ると,そこから逆算して元の物体のどの部分でどれだけ吸収が起こっていたかが計算できるというものだ(詳しくは「Radon変換」で調べていただけると,その具体的な計算法などの解説が見つかるはずだ).
このCTの逆過程を行っているのが今回の論文である.CTでは「立体的な物体による吸収が,無数の方向への投影像へと変換される」のに対し,今回の手法ではこれを逆転させ「無数の方向から見た投影像(に対応した強度の光)を各方向から照射すると,もともとの物体があった場所ほど多数の光が重なって,強い光を受ける」ということを利用する.
どうやっているのかを単純化して言えば,

1. 三次元物体をさまざまな方向から見た際の投影像を用意する.この時(その見ている方向に対し)「分厚い部分」ほど明るくなるようにする
2. 光が当たると硬化する粘性の高い樹脂を用意し,円筒形の管に入れる.
3. 円筒の表面で光が反射されないように,樹脂の入った円筒を屈折率がガラスに近い液体に丸ごと浸す.
4. 円筒をゆっくりと回転させながら,その時の角度に対応する投影像をプロジェクタで投影する.
5. すると,各方向からの光の積算量が多い部分=本来の三次元構造で固体になっている場所ほど多くの光を受け,硬化する.
6. その結果,もとの三次元構造を再現した立体が樹脂の液体中に自然に固まって生成する.

という流れになる.
現在のところ,分解能0.3 mm程度で三次元構造を作成可能であり,作成に要する時間は30秒~2分程度とかなり速い.また,硬化する樹脂がほぼ同じ密度の硬化前の樹脂中に浮いた状態となることから,橋状の構造などでもサポート材は不要であり,複雑な立体形状が一気に造形される.また,造形に積層を使用していないため,積層由来の跡などもなく非常につるりとした表面を持つ三次元物体が作成できる.光硬化樹脂の種類を選べば,弾力のあるゲル(ゴム状の物体など)なども綺麗に造形することができる.

アイディア勝負という感じの研究ではあるが,見た目のインパクトは非常に大きい.どの程度まで発展できるのかはこれからの検討次第というところもあるが,うまくいくとかなり大きな影響もありそうな造形法であった.

13831135 journal
日記

phasonの日記: 新たなゲル:鍛えるほどに,強くなる 3

日記 by phason

"Mechanoresponsive self-growing hydrogels inspired by nyscle training"
T. Matsuda, R. Kawakami, R. Namba, T. Nakajima and J. P. Gong, Science, 363, 504-508 (2019).

近年,生体の持つ機能や仕組みにインスピレーションを得たさまざまな新規材料の開発が進んでいる.生態系のもつ特徴の一つが,開放系=外界と物質のやり取りをする系であり,傷ついても外界から物質を取り込むことで修復し,さらにはもとよりも成長していくという点である.今回報告された新規ハイドロゲルは,そんな生物の持つ修復・成長プロセスを組み込んだものとなる.

ハイドロゲルとは水となじみやすい部位をもった高分子の網目が,多量の水分子を抱え込んだ状態で固体のようになっているものである.例えばコンニャク,プリン,豆腐などは身近なハイドロゲルであるが,これらの体積の大部分は水分子が占めており,スカスカの網目構造の高分子が水を引き付けることで全体として一つの物体として固まっている.こういったゲルは吸水素材として以外にも,その柔軟性や大きな伸び縮みが可能である点などからシーリング材や衝撃吸収材などとしても広く利用されている.
さてそんなハイドロゲルであるが,強い力で引っ張られたり押しつぶされたりすると,内部の高分子が断裂しその強度は大きく低下,破断の度合いによってはゲル全体が断裂する.近年では自己修復ゲルなども開発されているが,その仕組みは例えば切れた(ように見える)部分でジョイントが外れ,それが押し付けられると再度結合するなどであり,もともとの強度よりも強くなることはない.これに対し今回著者らが目指したのは筋肉のように「負荷によりダメージを受けても,周囲から素材の供給を受けることで初期状態以上に強いゲルへと成長する」というものだ.要するに「鍛えると強くなるゲル」ということになる.

この特異な構造を実現するために著者らが利用したのが,高分子が破断する際に生じるラジカルペアである.ゲルなどの高分子が負荷により破断する場合,高分子鎖内の結合が切れて二つのラジカルに開裂する場合が多い.この時ハイドロゲルが抱え込んでいる水溶液の中に高分子の原料であるモノマーおよび架橋構造を作ることのできる枝分かれ部位をもった分子が十分な量含まれていれば,高分子鎖の破断により生じたラジカルをきっかけとして連鎖的なラジカル重合が発生,新たな高分子鎖が形成される.つまり,
ゲルが引っ張られる → 内部で高分子鎖が破断 → ラジカルが生じる → 局所的に重合が起こる → 負荷がかかった場所では,もともとのゲル以上に多くの高分子鎖が生じてより丈夫なゲルに成長する
となるわけだ.
ただし,通常の「一種類の高分子だけからできているゲル」の場合,その高分子鎖の破断が始まるとゲル全体の破局的な破壊,要するにゲルの切断にまで至ってしまう危険がある.そこで著者らは以前に開発したダブルネットワークゲルと呼ぶ構造を利用した.これは要するに「短くて硬い高分子の網目」と「長くてあちこちがたるんでいる余裕のある柔らかい網目」の二種類のゲルが共存している物質である.強い力が加わると短くて硬い網目が破断するが,ゆったりとした柔らかい網目がゲル全体の構造を保つ,というものだ.これにより「力がかかると内部で高分子の破断が起きつつも,全体構造が保たれるゲル」が実現できる.

「鍛えると成長するゲル」のアイディアを実証するために,まず著者らはダブルネットワークゲルを引き延ばすことでラジカルが本当に発生するのかどうかをチェックしている.酸素が溶け込んでいる水中でラジカルが発生すると,化学反応により過酸化水素が生じる.あらかじめゲル内にFe2+を溶け込ませておくと,過酸化水素によりFe2+が酸化されFe3+となり,これを指示薬で検出することが可能である.この手法により,ゲルを引き延ばすと引き延ばされた部分のみに多くのラジカルが発生していることが確認できた.
ラジカルの発生が確認できたところで,いよいよ「鍛えると強くなるゲル」の実証だ.ゲル全体を「高分子の原料のモノマー&枝分かれ部となる分子が溶けている水」に浸し,この状態のまま負荷をかけて引き延ばす.すると,もともとはゲル中の高分子の比率が10%強だったものが,一度大きく引き伸ばすことで25%以上,つまり倍以上にまで上昇した.狙い通り,引っ張られる(=内部で一部の高分子鎖が断裂する)ことをトリガーに,ゲルの内部で重合反応が進行,ポリマーの量が増大したのだ.強度はどうなっているのかというと,もともと弾性率が0.07 MPa程度だったものが,引っ張ることにより0.7 MPa以上へと10倍以上の強化を見せた.
同様に,原料を含んだ水中で同じ距離を延ばす&縮めるという操作を繰り返すと,強度が次第に増して徐々に伸びにくくなる(鍛えるほどに丈夫になる)という挙動も確認できた.

また,この手法は「ゲルのうち,負荷がかかった一部にのみ別の機能を追加する」という目的にも使用できる.ゲル中に,ゲルの原料の代わりに何らかの機能を発揮する高分子の原料を入れておけば,
負荷がかかった部分の高分子鎖が断裂 → その部分にだけ機能性高分子が新たに発生
となり,局所的に追加の機能を付加できる.論文では,ハンコのような鋳型を押し付け,へこまされた部分にのみ「一定温度以上で水に溶解しなくなって析出する高分子」を追加することで,温度が上がるとその部分だけ色が変わる(微粒子が析出し濁る)であるとか,温度変化で親水性が変わる表面を特定の場所にだけ作り出す,といった例が実証されている.

というわけで,発想自体は面白い「鍛えるほどに強くなるゲル」なのであるが……では,どう使うかというとこれがなかなか難しい.単に強いゲルを作りたいだけなら最初から丈夫なゲルにすればよいだけであって(そのほうがよっぽど強度も高い),負荷がかかった部分のみ強くするというのはどういった目的で使うべきなのやら.しかも,成長させるには原料を含んだ溶液に漬け込んだ状態で負荷をかける必要があるわけで.
負荷のかかった部分にだけ機能を追加,という利用法に関しては,発想次第では化けるかもしれないが,こちらも現状なかなか思い浮かぶものはない.
というわけで,アイディアは面白いが使い道が謎の新技術であった.

13826513 journal
日記

phasonの日記: 室温付近で自動で光透過性が変わるスマートウィンドウ

日記 by phason

"Broadband Light Management with Thermochromic Hydrogel Microparticles for Smart Windows"
X. Li, C. Liu, S. Feng and N. X. Fang, Joule, 3, 290-302 (2019).

Natureの記事経由.なお,この論文はオープンアクセスであるので誰でも読むことが可能である.

様々な外的な刺激によって色調や透過性,反射率などを変えられる透明な素材は,スマートウィンドウなどとも呼ばれかなり昔から研究が行われている材料である.スマートウィンドウを使うことで,ブラインドやカーテン不要で透過率を自由に設定できる窓などが実現できるわけだが,各種用途の中でも注目されているのが気温に応じて自動的に熱の流入をコントロールできるような窓材だ.そういった材料を使用すると,夏の日中など温度が高い時には光(特に赤外線)の透過を抑えることで室内の気温上昇を抑制し,一方で冬などには透過率を上げ熱を室内に取り込むことが可能となり,空調に要している膨大なエネルギーの削減にも役立つと期待されている.
スマートウィンドウには,外部からの電源とコントロールを必要とするもの(例えば,バッテリー等からの電力を使い,電圧の印可で透過率をコントロールする,など)と,材料自体の温度や光による相転移を利用し自発的に透過率が変化するものに分けられるが,メンテナンスや電力消費もなく設置すればあとは放置でよい後者の利便性は格別である.

そんな「自動で透過率が変わるスマートウィンドウ」を志向した様々な材料が開発されているのだが,これまでに開発された材料は,
・透過率が変わる温度が高く(60~70 ℃など),かなり高温にならないと切り替わらない
・透過率のOn/Off比が小さく,通常時から薄暗かったり,遮光時でもかなり光が透過したりする
など,欠点を持つものがほとんどである.大きなOn/Off比を出す材料としては温度による金属(高遮光性)-絶縁体(透過性)転移などを利用した系があるのだが,こういった系では転移温度のコントロールが難しく,任意の温度で作動するようなものは作りにくい(材料ごとに転移温度がかっちり決まってしまい,臨んだ温度に設定できない).複合材料などの固相-固相構造相転移を利用すると混ぜ具合によって転移温度はコントロールできるものの,透過率の差が小さくOn/Off比が低くなってしまう.
今回報告されたのは,こういった欠点を克服できるゲルを用いた材料となる.

今回の論文で使用されている材料は,ポリ(N-イソプロピルアクリルアミド)を主体とし,そこにイオン性のアミノエチルメタクリレートを混ぜたものとなる(両分子が分子レベルで結合したの共重合体).用いられているポリ(N-イソプロピルアクリルアミド)は面白い特性で知られており,冷水には溶けてゲルを作れるが熱水には溶けないという特性を示す.
この分子自体は親水性の部分と疎水性の部分を持っており,水分子が親水性部分に水素結合でくっつくことでトータルのエネルギーが低下する.このためポリ(N-イソプロピルアクリルアミド)は水に溶けたほうがエネルギーが下がる.その一方で,この分子の周囲にいる水分子は,疎水性部分とは水素結合できないため,水分子同士(と,ポリマーの一部の親水性部分)の間でしか水素結合が作れない.つまり,この高分子が水に溶けてしまうと,水分子が安定になれる「分子の向き」が大幅に制限される.これはエントロピー(=ランダムさ)の減少をもたらすため,ポリ(N-イソプロピルアクリルアミド)が水に溶け込むことは水分子のエントロピーを下げる効果がある.
さて,よく知られたように,自然現象は「エネルギー - エントロピー×温度」が小さくなる方向に進行する.低温ではエントロピーの寄与が小さくなるためエネルギーの下がる方向に進むのだが,高温ではエントロピー項の寄与が大きくなるため,多少エネルギー的に不利でもエントロピーが上がる方向に進みたがる.このため,ポリ(N-イソプロピルアクリルアミド)は低温ではエネルギーの下がる方向=水に溶ける方向に進み,高温ではエントロピーの上がる方向=水に溶けない方向へと系は進む.このためポリ(N-イソプロピルアクリルアミド)は「低温では水に溶けるが,高温では溶けきれなくて析出する」という挙動を示すわけだ.

さてこの挙動,著者らがどう利用したのかというと,窓ガラスを二重ガラスとし,その隙間(数百 μmぐらい)にポリ(N-イソプロピルアクリルアミド-アミノエチルメタクリレート)の粒子(が大量の水を吸ったもの)を詰め込んだのだ.
32 ℃以下の低温では,ポリマーは水に良く溶けるため水を含んだ透明で巨大なゲルへと膨潤し,互いがくっついて透明なゼリー状の物体となる.この状態では均一な媒体となるので,透明度は非常に高い(可視光~2000 μm弱の近赤外の領域で,透過率70%以上程度.可視光に限れば85%程度の透過率).
ところが温度が32 ℃を超えるとポリマーは水に溶けられなくなり,無数の微粒子として析出する.すると「水の中に細かな粒がたくさん浮いたものを挟んだ二重ガラス」になるため,ガラスはまるで障子紙のように白く光を散乱し,透過率が可視領域で5%以下,近赤外でも10%以下と大幅に低下する.
結果として,このポリマー(と水)を挟み込んだガラスは「32 ℃以下の涼しい時には高い透過率で光を取り入れ,32 ℃以上の高温では白く濁って光をあまり通さなくなる」というスマートウィンドウとして働くわけだ.

この反応は単なるゲルの水への溶解・析出を繰り返すだけで特に反応を起こしているわけでもないので,繰り返し特性も良好である.とりあえず論文では1000回のOn-Offサイクルを行っているが,これといった劣化は見られていない.
(論文に図やムービーも用意されているので,興味のある方はご覧あれ)

スマートウィンドウ関連の技術はいくつか以前から見知ってはいたのだが,ポリマーの溶解-析出を使うというのはちょっと思いもよらない手法でなかなか興味深く読めた.製造コストも通常の二重窓とそれほど変わらないだろうし,結構安く使えそうではある.

13791216 journal
日記

phasonの日記: 敵の敵は味方ならず:ファージ感染が誘発するメチシリン耐性黄色ブドウ球菌の免疫回避 3

日記 by phason

"Methicillin-resistant Staphylococcus aureus alters cell wall glycosylation to evade immunity"
D. Gerlach et al., Nature, 563, 705-709 (2018).

黄色ブドウ球菌はそこら辺のどこにでもいるありふれた菌だがやや毒性が強く,免疫力が低下している場合などに重篤な症状を引き起こす事がある.そんな黄色ブドウ球菌が抗生物質が常用されている環境(例えば病院や畜舎)でメチシリンを含む各種抗生物質への耐性を獲得したものがメチシリン耐性黄色ブドウ球菌(MRSA)である.こいつはしばしば院内感染を引き起こし,その一方で抗生物質類に対する耐性ゆえに有効な治療法がなかなか無いため深刻な問題となっている.
さてそんなMRSA(を含む黄色ブドウ球菌)であるが,ヒトなどの免疫系はその細胞壁の成分であるペプチドグリカンやその表面にあるタイコ酸に対する抗体をもち,それを使って免疫反応を起こしている.ところが,その効き具合などは個人差が大きく,「何が黄色ブドウ球菌への免疫系の効き具合に関わっているのか?」は重要な研究対象となっている.
今回の論文が報告しているのは,ヒト等の免疫系が主要なターゲットとしている黄色ブドウ球菌表面のタイコ酸の分子構造が,黄色ブドウ球菌のバクテリオファージ(ファージ)への感染により変化しており,その結果としてヒトの免疫系をすり抜けている,という発見である.

細菌がファージに感染すると細菌のDNAにファージのDNAが埋め込まれ,これが大量に発現する事でファージが量産された結果として細菌は死ぬ.しかしながら,ファージに感染した細菌が即座にファージの量産を始めるのかというとそうとは限らず,当面は「細菌のDNAの一部として埋め込まれた状態」(プロファージ)という休眠状態で宿主の中に潜伏し,何らかの刺激により増殖を開始する場合がある.
著者らが発見したのは,MRSAではある特定のプロファージを含んでいる(感染している)ものがそれなりに存在し,そいつらが免疫系の攻撃を受けにくい,という事である.結論に至るまではいろいろあるのだが,結局何がわかったのかを簡潔に紹介していこう.

黄色ブドウ球菌の細胞壁には,リビトールリン酸ポリマーがN-アセチルグルコサミンで修飾されたタイコ酸と呼ばれる物質が存在している.当然ながらこれを作る際にN-アセチルグルコサミン修飾を行う酵素であるtarSを黄色ブドウ球菌は持っている.さて,ファージ(黄色ブドウ球菌のDNAに埋め込まれたファージのDNA)も類似の酵素であるtarPをDNAにエンコードしており,ファージに感染した(ただし,プロファージ状態で発病していない)黄色ブドウ球菌においては,もともと自分が持っていたtarSだけではなく,感染により埋め込まれているファージのDNAも翻訳されtarPも合わせて生産される事となる.
このtarP,もともとあったtarSとよく似た働きをするのだが,リビトールリン酸のどの水酸基をN-アセチルグルコサミンで修飾するか,という部分が異なっており,その結果出来上がるタイコ酸はもともとの黄色ブドウ球菌が作る予定であったタイコ酸と微妙に異なってくる(修飾位置が一つずれる).
ヒトなどの免疫系においてはこのタイコ酸を標的とした抗体が多いのだが,ファージ由来のtarPで修飾されたタイコ酸は修飾位置が違う=分子の形が微妙に違うため,抗体が反応しなくなってしまう(別なものだと認識されてしまう).
この結果,ファージに感染している黄色ブドウ球菌はヒトの免疫系による検出をすり抜け,より活発に活動できるようになってしまうわけだ.
例えばマウスを使った実験では,tarSをノックアウトして(内包するファージ由来の)tarPのみでタイコ酸が作られた場合,免疫系の反応が1/7.5~1/40にまで激減する事が示された.またヒト血清を用いた実験でも,ファージ由来のtarPを全く持たないピュアな黄色ブドウ球菌に対する免疫系の応答に比べると,ファージに感染している黄色ブドウ球菌はその2/3程度の免疫応答しか引き出さない.
要するに,黄色ブドウ球菌はファージに感染する事でヒト免疫を逃れやすくなる,というわけだ.現在MRSAの系統として培養されている黄色ブドウ球菌のいくつかからこのファージ感染が見つかっており,もしかするとヒトの免疫系に負けずに猛威を振るう理由の一端はこのファージ感染にあるのかも知れない.

ファージ自体はもちろんいずれは何らかの切っ掛けで黄色ブドウ球菌内で過剰に発現し宿主を死に至らせる,いわば黄色ブドウ球菌の「敵」なわけだが,時として手を結び協調して働く事でヒトの免疫系をすり抜け,繁栄を謳歌している事が示唆されたわけで,まさに敵(黄色ブドウ球菌)の敵(ファージ)はヒトの味方ならず,といったところか.
なお今回の論文ではtarSとtarPの構造がどのように異なっているのかなども調べられており,今後の研究しだいでは,tarPも標的とした新規の薬剤の開発などにも繋がる可能性が示唆されている.

13775346 journal
日記

phasonの日記: ナノメカニカル共振器を用いた超大質量向け質量分析計 1

日記 by phason

"Neutral mass spectrometry of virus capsids above 100 megadaltons with nanomechanical resonators"
S. Dominguez-Medina et al., Science, 362, 918-922 (2018).

今目の前にある試料にはどんな物質が,どれぐらいの比率で含まれているのかを素早く明らかにする事のできる質量分析計は,現代の化学分析において欠く事の出来ない分析機器である.
多くの質量分析計は対象を何らかの手法でイオン化し電場で加速,何らかの手法で質量ごとに分別し,それを何かの方法で検出する,という三段構えの構造となっている.
イオン化部分としては例えばレーザーで強引に電子を引き剥がしたり(レーザーイオン化),イオンを含む液滴に高い電圧をかけ微細な液滴に分断,イオンが大きな分子に付加するなどしてイオン化するエレクトロスプレーイオン化などさまざまな手法がある.
質量ごとに分別する手段としては四重極型の電極に交流電場をかけ,ぐるっとイオンが旋回する周期がちょうど電場の周期と一致する場合のみ安定的にらせん運動して輸送されるという四重極子型,一定の電圧で加速すると重い分子ほど遅くなり,検出器に届く時間が遅れる事を利用したTime-Of-Flight(TOF)型,電場や磁場の存在下での回転半径が速度差により異なる事を利用し,ちょうど検出器に入射する粒子の質量をスキャンする二重収束型など,これまたいくつも存在する.
最後の検出部分は,イオンの衝突を増倍管などで増幅し電流として読み出すものが多い.
これらイオン化法-分析法-検出法の組み合わせにより,実に多種多様な質量分析計が構築され,各手法ごとの特性を活かして精密分析だったり,より大質量の検出だったりを行っている.そんな質量分析計は,より大きな質量を検出できるようにしようと進歩を続けている.
今回報告されたのは,生物系の試料での使用を目指し,分子量が1億(100 MDa)を超えるような超巨大粒子の質量を測定できる質量分析計である.

著者らが用いたのは,MEMS的な構造の一種であるナノメカニカル共振器である.単純に言ってしまえば,極小の振動板のそばに電極を置き,共鳴周波数で振動電場をかける事で安定した振動を起こせる振動子だ.この振動の周期は当然ながら振動板のサイズや重さに依存する.このナノメカニカル共振器の上に重い粒子が乗れば,その影響で振動は遅くなるので,共鳴する交流の振動数も当然ながら小さくなる.この共鳴周波数をモニタする事で,振動子に乗っかったものの重さを求めてやろう,というのが今回の検出器の原理となる.
もっとも,ナノメカニカル共振器を使って質量分析をやろうというのは今回の著者らの専売特許というわけではなく,以前にもいくつかの報告が行われているものだ.ただ今回著者らが作った質量分析計は,対象をより効率的にナノメカニカル共振器に導くような構造となっており,より少量のサンプルで,再現性良く質量を測定できるところが異なっている.

著者らのシステムは,第一弾の噴霧部(サンプル溶液から微小な液滴を飛ばし,分析部まで運ぶ)として,超音波噴霧器(的なもの)やエレクトロスプレーイオン化を用いている.これらは比較的マイルドに巨大分子を飛ばす事が可能であり,生体分子などの分解も少ない.
試料溶液から飛び出た液滴は,レンズの役目を果たす多段の部屋へと導入される.なんと説明したら良いか難しいところだが,いくつかの節のある竹の筒のど真ん中に,貫通する穴を開けたような構造をしている.左端が噴霧された液滴(と気体)の入り口で,右側が真空になっている質量分析部だ.左の小さな穴から入った気体と液滴は,小部屋の中に拡散しながら広がるが,右側(真空側)に抜ける穴も小さいため,最終的にはまた収束しながら右の穴から抜けるような気流が発生する(こんな形→<>→).このとき,進行方向に対し横向きの運動(つまり,粒子の流れから外れて飛び去っていく方向の運動)は気流に巻き込まれる事で抑制されていき,多段の部屋を抜けるごとに次第に一直線のジェットへと変換される.これによって,噴霧部から飛んできた粒子を非常に高効率で検出器に送り出す事が可能となった.
検出部ではナノメカニカル共振器が5×4の20個並んでおり,独立に共鳴振動数が測定されている.何かが降ってくればそれによる振動数の変化を捉え,重さを算出する.粒子の付着による振動数の変化は,粒子が付いた位置とその重さの両方に依存するが,複数の振動モード(今回の場合は2つ)での振動数の変化を全て捉える事で,軸からの距離の違いによる影響と重さによる影響を分離,粒子の重さの情報を精度良く引き出す事ができる.

そんなわけで測定である.
著者らはまず,作成した質量分析計がきちんと動くのか確認するため,粒径のわかっているポリスチレン球を溶液に分散,これを噴霧することで飛ばし,質量分析を行った.飛ばしたポリスチレン球は直径およそ45±3 nm,重さは幅があるが分布の中心が28-36 MDaあたりになると予想されるサンプルだ.なお,溶液中での濃度はおよそ1.7×107粒子/μl(28.2 pM)程度だそうだ.
作成した質量分析計で,2 μl/minの速度で128分間噴霧を続けたところ,検出部でおよそ毎分0.3-1.8ナノ粒子程度,計173イベントを検出した.測定された質量分布の中心は29.5 MDaと粒径から予想される値と良い一致を示し,本質量分析計がきちんと質量を分析できる事を確認できた.見積もり誤差はおよそ1-2%程度と推測されており,今回の測定対象からすると0.3-0.6 MDa程度に相当すると見られる.
この装置の最大の特徴は,前述の流体力学を利用した気体を収束するレンズ構造による効率の高さにある.今回の測定中に噴霧された溶液中に存在していたナノ粒子の数が4.4×109個に対し,検出されたナノ粒子が173と,測定効率はおよそ4×10-8程度になる.数字だけ見ると非常に低そうに思えるが,これまでの類似の装置(ただし,ガスの収束ではなく,通常の質量分析計のようにイオンを電場で収束するタイプ)に比べると6桁程度改善されており,実用的な測定時間(今回の例だと128分)で測定が行える原因となっている.
※著者らも述べているが,単に捕捉効率だけで行けばもっと高い報告例もあるが,それらでは超大面積の検出器群で強引に測定するものであり,コストが非常に高い.

実証試験に成功したので,いよいよ実際の応用が望める生命科学分野のサンプルを用いてのテストに入ろう.
著者らがサンプルに選んだのが,非常にメカニカルな外観からファンも多いバクテリオファージで,こいつの正二十面体型の頭部(カプシド部分)を測定対象に選んでいる.
測定したのは内部を空っぽにしたカプシドと,中に2本鎖DNAが格納された完成形のカプシドの二種類である(多分,脚の部分はなく,カプシド部分のみ).
これらのカプシドの直径は90 nm程度.バクテリオファージのカプシドは決まったタンパク質が決まった個数組み合わさってできているので,これだけ大きな構造体にもかかわらず分子量は厳密に決まっており,空のカプシドで26,018,181(約26 MDa),中にDNAを含んだ状態で105,386,202(約105 MDa)となる.
測定においては,最初は音波での霧化を試みたようだがカプシドが凝集して塊になってしまったため,エレクトロスプレー方式に変更して測定を行っている.

測定結果を見てみよう.空のカプシドは,363イベント測定し,分布の中央は27.2 MDa,最頻値(多分0.5 MDa刻みで分類)は26.0 MDaであり,実際の値である26 MDaと良い一致を示した.また,もう一つの分布の山が33.4 MDa付近(本来の値+7.4 MDa付近)に見られたが,これはカプシドの原料タンパクを精製する過程で残ってしまったDNA断片が内包されたからではないか,と述べている.
中身の詰まったカプシドの方の測定値は,分布の中央が108.4,最頻値が107.5 MDaと,こちらも実際の値である105 MDaとそこそこ良い一致を示したものの,空のカプシドに比べるとやや重いほうにズレている事がわかる.ただ,中身にDNAを含んだカプシドは,調整溶液中の塩類を内部に取り込んだままになりやすい事が知られており,この影響ではないかと著者らは述べている.

まあ何にしろ,100 MDa(分子量1億)以上ぐらいの値を測定できる質量分析計がそれなりに仕事を果たせそうなのは確かである.
ただこれ,何に使ったら良いんですかね.凄いとは思うんですが,生化学分野とかはやった事がないんで,いまいちイメージが掴めないというか…….
近所の研究室がタンパク質とDNAとの複合体のようなものを作って調べているんですが,そういうものの測定には使えるのかも.現在はゲル使った電気泳動で分けて,同時に流すマーカーとの比較から重さを推測してますが,重さを直接測っているわけじゃないので.そういうのが確実に分析できるようになると面白い……のかも?

13767448 journal
日記

phasonの日記: センチメートルサイズの単層二次元薄膜の安定した作成法 1

日記 by phason

"Controlled crack propagation for atomic precision handling of wafer-scale two-dimensional materials"
J. Shim et al., Science, 362, 665-670 (2018).

もともと二次元性の強い物質,つまり面内方向の結合が強い一方で面間方向の結合(相互作用)が弱い物質は,スコッチテープなどの粘着素材を両面に貼り付け剥がすだけで容易に剥離し,非常に薄い薄膜とする事が可能である.この"魔法の道具"スコッチテープを用いた単層グラフェンの簡便な作成法が報告されて以来,原子・分子レベルの厚みの単層ナノシートの作成や物性研究は大きく発展した.
しかしながら,この剥離法は単層の物質を選択的に作る事が難しく,単層~数層のさまざまな厚みのサンプルがランダムに出来てしまうという欠点が存在する.そのため研究においては,無数のサンプルを同時に作成し厚みを測定,偶然単層だったものを選択して測定するなどの手間がかかっている.また,剥離の際に薄膜が折れ曲がったり波打ったりして特性が変わってしまう,という事もしばしば起こる.さらに,単層薄膜が作製できても,きっちりと単層になっている部分はマイクロメートルサイズで,それ以外の領域では複数枚が重なってしまい厚くなっている,という事も多い.
今回報告されたのは,このような欠点を回避し,ほぼ確実に,センチメートルサイズ以上の非常に大きな単層薄膜を作製できるという手法である.

今回の実験で用いられているのは,WS2,WSe2,MoS2,MoSe2といった遷移金属カルコゲナイドと,グラファイト類似の構造をもつ六方晶窒化ホウ素(h-BN)である.これらは成膜性が良くウェハーサイズ(数~数十 cm)の綺麗な単結晶試料を作成する事が可能で,しかも相間相互作用が弱いため容易に剥離できることから単層薄膜の例として良く研究されている物質だ.
今回の手法では,サファイア基板やSiO2/Si基板の上にこれらの層状化合物を数~数十 nm程度の厚みにCVD法によりエピタキシャル成長させる.最上段のみは無数の結晶核から薄膜が成長している途中のため無数の単層薄膜断片がのった形となるが,それ以下の層では非常に均一で基板全体に広がった単結晶が生成する事が知られている.
作成した積層膜の上から,さらにNiを蒸着する.その後,Ni膜の上から熱剥離テープ(粘着性だが,加熱すると粘着性を失い剥がれる)を貼り付け,力を良く加減しながらゆっくりと引き剥がす.相互作用の強さとしては,

粘着テープとNi,Niと層状物質 > 層状物質の層間 > 層状物質とサファイア(またはSiO22)基板

となっているので,この段階では非常に綺麗に成膜用基板から厚く成膜した層状物質が剥がれる事となる.
その後,下面(もともと成膜用基板が付いていた面)にもNiを蒸着する.そして下面のNi側にも熱剥離テープを貼り付け,うまく加減した力で上側のテープをゆっくりと引き上げ,剥がす.これだけで最下面の「単層のみ」を綺麗に剥離する事が可能となる.

ここでのポイントは,

1. Niと層状物質との相互作用が,層状物質の層間での相互作用よりも非常に強いこと
 つまり,力を加減する事でNi-層状物質間が結びついたまま,層状物質内で剥離を引き起こせること

および

2. 作成した膜のエッジ部分は欠陥が多く,容易にクラックが入る事

の2点である.
1に関しては説明はいらないと思うが,今回の研究で重要となるのは2の方だ.ゆっくりと端からテープを引き剥がしていくと,作成した薄膜のエッジ部分が割れ,クラックが生成する.このクラックは,「上側のテープを曲げて引っ張る」という過程での力のかかり方が原因となり,下方へと成長する(以下のようなプロセス).

↑テープごと引き上げ
□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□(Ni層)
■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■(層状物質最上層)
■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■(層状物質2層目)
■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■(層状物質3層目)
■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■(層状物質4層目)
■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■(層状物質最下層)
□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□(Ni層)


■□
 ■□□□□□□□□□□□□□□□□□□(Ni層)
 ■■■■■■■■■■■■■■■■■■■(層状物質最上層)
■×■■■■■■■■■■■■■■■■■■(層状物質2層目)
■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■(層状物質3層目)
■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■(層状物質4層目)
■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■(層状物質最下層)
□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□(Ni層)
※×印はクラックを表す

□□
■■□
 ■■□□□□□□□□□□□□□□□□□(Ni層)
  ■■■■■■■■■■■■■■■■■■(層状物質最上層)
■×■■■■■■■■■■■■■■■■■■(層状物質2層目)
■■×■■■■■■■■■■■■■■■■■(層状物質3層目)
■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■(層状物質4層目)
■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■(層状物質最下層)
□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□(Ni層)

□□□□
■■■■□
 ■■■■□□□□□□□□□□□□□□□(Ni層)
  ■■■■■■■■■■■■■■■■■(層状物質最上層)
■×■■■■■■■■■■■■■■■■■■(層状物質2層目)
■■× ■■■■■■■■■■■■■■■■(層状物質3層目)
■■×  ■■■■■■■■■■■■■■■(層状物質4層目)
■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■(層状物質最下層)
□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□(Ni層)

□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□(Ni層)
■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■(層状物質最上層)
 ■■■■■■■■■■■■■■■■■■■(層状物質2層目)
  ■■■■■■■■■■■■■■■■■■(層状物質3層目)
  ■■■■■■■■■■■■■■■■■■(層状物質4層目)

■×
■■×
■■×
■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■(転写された単層薄膜)
□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□(Ni層)

このように,引き上げ方に気をつけるだけで,非常に綺麗に単層薄膜が転写される.
(エッジの部分でクラックの成長に要した分だけごくわずかに複数層の部分もできるが,薄膜のサイズ=数 cmのサイズから見れば無視できる程度の領域となる)
また,もともとの多層膜がなくなるまでこの作業は繰り返せるため,一度作った多層膜から,安定して数枚程度の単層膜を剥離する事が可能である.

剥離された薄膜は,さらに別の基板に(Niを上にして)載せたあと,110 ℃に加熱して熱剥離テープを剥がし,さらに塩化鉄(III)を用いたエッチングで表面のNiを溶かす事で「基盤上にのった単層薄膜」にすることができる.さらに,この手法を繰り返す事で
・任意の枚数が重なった多層膜
・複数の異なる二次元物質を積層した多層膜
とすることも可能だ.
著者らはこの手法を用い,直径5 cmの円形でほとんど欠陥のない単結晶単層膜を作成して見せている.

本手法で作られる単層膜は非常に質が良い事が特徴で,例えば多層膜を作った段階でのキャリア易動度が106.8 cm2/V・sだったのに対し,単層膜へと剥離したあとの易動度が89.5 cm2/V・sとほぼ同等の値が保たれており,単層剥離による劣化がほとんど無いこと確認されている.また,単層の折れ曲りや浪打などもなく,形状的にも非常に綺麗な単層膜となっている.

続いて著者らはデモンストレーションとして,Siウェハー上の1 cm四方の領域に10×10の計100個のFETを作成し,その特性を計測している.構造としては,Siウェハーの表面を酸化しSiO2の絶縁層を作成,その上に絶縁性のh-BNを2層載せ,その上にMoS2を1層載せる.エッチングでMoS2を適当な形状に削り,ソース,ドレインを作ったあとに絶縁層としてアルミナを蒸着,最後にゲート電極を載せる事でFETとしている.
作成したFETのon/off比は108となかなかの特性である.また,基板との間にh-BNを挟む事で素子のばらつきが非常に少なくなり,妙なヒステリシス(高いゲート電圧をかけon状態にすると,多少ゲート電圧を減らしてもon状態が維持されてしまう)も起こらない事が確認された.
100個作成した素子間のばらつきとしては9.6%程度であったが,これは同様の構造をwetプロセス(溶液を用いたプロセス)で作成した場合のばらつき26%に比べ明らかに低く,本手法によりさらに安定した素子が構築できる事を示唆している.

13737839 journal
日記

phasonの日記: 【消化不良】量子論の巨視的な系への単純な拡張は不合理な結果を引き起こす 6

日記 by phason

"Quantum theory cannot consistently describe the use of itself"
D. Frauchiger and R. Renner, Nature Commun., 9, 3711_1-10 (2018).

※本論文は読んで一応の議論の流れも把握はできたのだが,完全に理解しているとは言いがたいもやもやした部分もあり,やや消化不良気味.

量子論における大きな問題の一つと言えば観測問題が挙げられるだろう.微視的な物体は量子論によってよく記述されるが,その挙動は確率論的であり,観測されていないときには確固とした実体を持たないように思える.一方で,我々の目にする巨視的な世界は決定論的に動いており,両者の間には現時点ではうまく埋めきれないギャップが存在している.
微視的な量子論の世界では,「観測」により状態を確定する事ができる.これは「複数の状態の『和』で書き表されていた状態が,そのうちの一つの状態に収束する(波束の収縮)」と言うものなのだが,観測とはそもそも何なのか,そしてなぜ混合状態から一つの状態へと収縮するのか,という点に関しては量子論は何も答えてくれていない.
さてここで,我々が常日頃目撃している巨視的な系を考えてみよう.量子論がどこまでも正しいのなら,巨視的な系も波動関数の(膨大な数の)積で書き表せるはずであり,という事は測定を行う装置や我々自身も波動関数で表されることになる.であるならば,我々も複数の状態の重ね合わせなのだろうか?

この「量子力学の根本に横たわる謎」をよりわかりやすい形で提示するのが思考実験である.例えば有名どころで言えば「生きた状態と死んだ状態が重なり合い同時に存在する」『シュレディンガーの猫』であるとか,シュレディンガーの猫の生死を確定させる観測者自身をさらに一回り大きな箱に入れる事で「観測者自身が複数の状態をとっている」とみなせる『ウィグナーの友人』などが提案されてきた.
これらの思考実験では,我々が確固たる実在だと思っている猫や人間自体が,状態の重ね合わせとして表されなければならない不合理な状況を作り出す事で,量子力学が抱える不可思議な点を浮き彫りにしている.

※なお,これらの思考実験で「猫」だの「人」だのが出てくるが,これは量子論の困惑するような結果を強調するために用いられているだけで,実際の実験においては単なる分子であったり観測装置であったりが「猫」や「人」の代わりに用いられる.そのため「いや,人とか猫だと○○という問題があるので云々」というのは思考実験に対する反論にはならない.

ただまあ言ってしまえば,これら古典的な思考実験は,「そう,その通りなんです.実は我々も(知覚はできないけど)複数の状態が重なって存在しているんですよ」と常識をぶん投げて認めてしまえばパラドクスにはならない,というものであった.
しかし今回報告されたこの論文は,よりクリティカルに観測問題を我々に突きつけてくる(ように思える).

論文が提案している思考実験は,『ウィグナーの友人』を二重化したようなものとなっている.
セットアップとして,二つの外界から十分隔離された実験室L1とL2を用意し,その中に観測者(いわゆるところの「ウィグナーの友人」の役割)であるF1とF22をそれぞれ入れておく.さらに外界には「実験室自体を観測する観測者」(いわゆるところの「ウィグナー」の役割)としてW1とW2を配置する.
最初にL1内のF1が,2状態をとれる観測対象(スピンの上下,量子論的なコインの裏表など.要するに「猫」の役目)を観測し,その結果に応じてスピンの向きを変えたものをL2に送る.例えばコインが表なら|↓>のスピンの電子を,コインが裏なら|→>=√2(|↓>+|↑>)を送る.コインが裏だった場合は,スピンの向きが上向きと下向きが混合した状態の電子を送るわけだ.電子を送られたF2は,この電子のスピンが|↑>なのか|↓>なのかを測定する.F1が送った電子が|↓>ならそのまま|↓>が確定するし,送られた電子が√2(|↓>+|↑>)だったのならそれぞれ1/2の確率で|↑>または|↓>が確定する.

でもってこれらF1とF2の居る実験室自体(L1とL2)を,外部に居るW1とW2が観測する.ただしこの観測,非常に変な観測となる.W1はL1に対し,√2(|コインが表>-|コインが裏>)という基底での観測を行う.つまり,L1というラボ内の観測者が「コインの表を観測 or コインの裏を観測した」という観測ではなく,「(コインの表を観測した状態 - コインの裏を観測した状態) or (コインの表を観測した状態 + コインの裏を観測した状態)」のどちらなんだ?という変な観測を行う.
これは日常的な感覚では非常にけったいな観測に思えるが,原子・電子のレベルでは実験として良く行われている観測である.例えば|↑>または|↓>のどちらかになっている電子のスピンに対し,√2(|↓>+|↑>) or √2(|↓>-|↑>)のどちらなのか?という観測を行って,状態をこれら二つのどちらかに強引にねじ曲げて落とし込む,という事も可能である.
でまあもう一つのラボの外側に居るW2も同様の観測をL2に対して行い,√2(|↓>-|↑>) or √2(|↓>+|↑>)という観測を行う.

でまあここからが消化不良な部分なのだが,登場する4人の観測者F1,F2,W1,W2それぞれはそれぞれの結果を自身の持つ量子力学の知識を使って正当に解釈できたとすると,実は同じ実験から2つの矛盾する結論を導けてしまうよ,というのが本論文の結論……らしい(まだ完全に追い切れていないので,興味があって量子論の素養のある方は自分で読んでみていただきたい.オープンアクセスの論文なので,誰でもアクセス可能である).

この思考実験のキーポイントをまとめたものが論文中に載っているのだが,ここでは3つの大きな仮定が用いられている.

(1) 量子論は巨視的な系においても成立している.
(2) 起こったことに対する,異なる人々の観測結果からの複数の論理的な推測は矛盾しない.
(3) ある任意の基底に対し,A or not A 型の測定が行える.

そして思考実験の結論として,「これら三つの仮定を同時に満たす事は不可能である」という事が得られたというわけだ.
そのため,我々は次のうち少なくとも一つは受け入れなくてはならない.

(a) 量子論はそのまま巨視的な系に対しては成り立たない(謎の「観測」などの効果により,巨視的な世界は量子論的な効果が消えてしまう)
(b) 実はさまざまな現象は,観測する人によって異なる結果を与える事がある(誰から見ても世界は同じとは限らない)
(c) ある基底に対し,二択を与える測定が存在し得ない場合がある(「A」でもなく「Aじゃない」でもない場合が存在する)

(a)を認めるのなら,巨視的な系では何が働いているのか?が問題になるだろう.自由度が増える事で自発的に混合状態が崩壊して波束の収縮(に近いものが起こる)という研究はあるが,現時点ではどうやっても有限の混合が残ってきて,完全な波束の収縮には至っていない.ただ,巨視的な系と量子的な系で驚くほど振る舞いが異なるのは事実なので,量子論を進化させたより完全な理論では,巨視的な系では量子的な効果が破壊される何らかの機構が存在する,という可能性は否定できない.

(b)を認めるのはなかなかチャレンジングな気もするが,果たしてどうなのだろうか.同一の現象に対し理論的に予測されることが互いに矛盾する,という事はあり得るのだろうか?それが許される理論体系において,現実とは何なのだろうか?

(c)もまたありそうではある.シュレディンガーの猫の時代から「そもそも『猫が生きている状態』と『猫が死んでいる状態』は固有状態ではなく,両者の重ね合わせを考える事自体がおかしいのではないか」という話はある.ただあくまで思考実験でインパクトを上げるための『猫』なので,本当にそういう考え方で今回の理屈が生み出す矛盾を否定しきれるのかはちょっとすぐにはわからない.

まだ消化不良で理解し切れていない部分も多いが,量子論の根本に切り込むようなこういった仕事は面白いSFを読むかのような楽しさがあってなかなかわくわくするものである.

13731462 journal
日記

phasonの日記: 鋳型を用いたサブナノメートル合金ナノ粒子の精密合成

日記 by phason

"Atom-hybridization for synthesis of polymetallic clusters"
T. Tsukamoto, T. Kambe, A. Nakao, T. Imaoka and K. Yamamoto, Nature Coomun., 9, 3873_1-7 (2018).

金属ナノ粒子は触媒としての活性が高いことから,さまざまな工業的な用途で利用されている.なかでも,複数種類の金属元素を組み合わせることで合金化したナノ粒子は,触媒粒子の電子状態や各種分子との親和性をコントロールできるために特に重要な研究対象である.またナノサイズの領域では通常では合金化できないような原子の組み合わせ(つまり,単に混ぜると自発的に分離して二種類の金属の混合物になる)も容易に合金化する事が知られており,これまでにない触媒が実現できる可能性もある.
そんなナノ合金であるが,サイズや組成を厳密に制御した精密・大量合成法が無く,実用化の際の問題の一つとなっている.
今回紹介する論文は,デンドリマーと呼ばれる樹状高分子を用いてサイズや組成が精密に制御された合金ナノ粒子(というか,金属原子クラスターというか)を合成した,というものになる.

デンドリマー(dendrimer)は,その名が樹木(dendron)から来ている事からも明らかなように,樹木のように枝分かれしながら伸びた高分子である.例えば中心に炭素原子を置くと,そこから4本の結合が伸びる.これら四本の「枝」の先に,Y字型に分岐する分子を次々に繋いでいけば,先端が4本 → 8本 → 16本 → 32本……と,枝分かれしながら樹状に広がった高分子が得られる.枝分かれを何段伸ばすのかをきっちり制御できるため,構造もサイズも揃った高分子が得られる事,また先に行くほど枝の本数が増え混み合うことで球殻状になり,中心部がスカスカなカプセルとして反応場などに利用できる事などが知られている.
今回の研究が行われた東工大の山元・今岡研は,このデンドリマーを反応場(鋳型)として使う事で原子数が制御されたサブナノメートルサイズの金属ナノ粒子の作成法を開発している研究室である.使用するデンドリマーとして窒素原子を含むものを用いると,その部分を使って金属イオンに配位する事ができる.デンドリマーの中心部分ほど配位能が高く,外側に行くほど配位能が低くなるので,溶液中に入れる金属イオンの量を調節する事で,例えば中心から3世代目(=中心から見て3回目の枝分かれのところ)までの窒素(1世代目4個,2世代目8個,3世代目16個)に配位させれば金属原子を28個球殻構造内に取り込んだデンドリマーができるし,2世代目のところまでしか配位しないようにすれば12個の金属イオンを取り込んだデンドリマーができる.こういったものを作成しておいて,強力な還元剤を使って金属イオンを還元すれば,サイズどころか含まれる金属原子の数まで統一された金属ナノ粒子が作成できるわけだ.

今回の論文では,さらにこの考えを進めて最大で5種類までの金属原子を集積,組成とサイズが厳密に決まった合金ナノ粒子を作成する事に成功した.
まずは用いた分子を見ていこう.オープンアクセスの論文なので,論文本体Figure 2を見ていただきたい.中心の炭素原子から4方向に腕が伸び,それぞれが途中で窒素原子を挟みながら二つに分岐していくデンドリマーである.ただちょっとだけ工夫がしてあって,中心近くのベンゼン環4つのうち一つだけが窒素を含むピリジン環に変更されている.このピリジン環が一番金属イオンを配位させやすい事に加え,ここから伸びた枝は同等の世代の他の枝に比べわずかながら金属イオンに配位しやすい,という差が生じてくる.
単に同じ枝を四方向に伸ばしただけだと世代の同じ窒素原子は全て同等の配位能をもつが,今回の場合はこの改変により配位能がピリジン環(1箇所)>ピリジン環の先の第1世代の窒素(1箇所)>その他の第1世代の窒素(3箇所)>ピリジン環の先の第2世代の窒素(2個)>その他の第2世代の窒素(6箇所)>ピリジン環の先の第3世代の窒素(4個)>その他の第3世代の窒素(12箇所)……と,金属イオンへのくっつきやすさの異なる多数のサイトが存在する事になるわけだ.
要するに,この分子を含む溶液中に金属イオンを入れると,

1番目にくっつきやすいサイト(1箇所)
2番目にくっつきやすいサイト(1箇所)
3番目にくっつきやすいサイト(3箇所)
4版目にくっつきやすいサイト(2箇所)
5番目にくっつきやすいサイト(6箇所)
(以下続く)

という順序で金属イオンがくっついていく.従って,デンドリマーの分子数(1当量)に対し,

1当量の金属イオンAを加える
1当量の金属イオンBを加える
3当量の金属イオンCを加える
2当量の金属イオンDを加える
6当量の金属イオンEを加える

とやって,その後強力な還元剤で還元するとA1B1C3D2E6という組成を持った金属ナノ粒子が選択的に得られる.もちろん,同じ金属イオンを続けて入れても良く,例えば

2当量の金属イオンAを加える(1番目と2番目のサイトが埋まる)
5当量の金属イオンBを加える(3番目と4番目のサイトが埋まる)
6当量の金属イオンCを加える(5番目のサイトが埋まる)

とやれば,A2B5C6という金属ナノ粒子が得られる.

本当にこんなふうに順番に配位サイトが埋まっていくのか?という事を著者らはまず可視紫外吸収で確かめ,0~1当量(1番目のサイトが埋まる)まで,1~2当量(2番目のサイトまで埋まる)まで,2~5当量(3番目のサイトが埋まる)まで,5~7当量まで(4番目のサイトが埋まる),7~13当量まで(5番目のサイトが埋まる)で,それぞれ違う金属イオンが綺麗に配位する事を確認している(ただし,配位結合が強い金属をあとから入れると,既存のイオンを押しのけて自分が内側に入り込んで入れ替わる事もある).

この方法で,著者らは多種多様な組成の金属イオンをきちんと制御された数取り込んだデンドリマーを多数作成した(Figure 3).続いてこれらのデンドリマーを強力な還元剤である水素化ホウ素ナトリウムで還元する.得られた金属ナノ粒子を電顕で確認すると,そのほとんどが1 nm弱の直径をもつサブナノ粒子であった.このサイズは,5番目のサイトまでの金属原子(13個)が還元されそのままナノ粒子化した場合に予測される直径と一致している.得られたナノ粒子のサイズは非常に均一で,このことからも余計な融合や組成の変化は生じず,デンドリマーに取り込まれた金属イオンが,そのままの個数・組成で還元されナノ粒子化したと考えて矛盾しない.
電顕を使ったEDSによる元素分析では,ある程度の範囲に含まれるナノ粒子の平均組成が狙った個数比と一致する事も示された.
※EDSはあまり細かい範囲での分析ができないので,今回のようなサブナノメートルサイズの場合はある程度の個数をまとめて測る事しかできない.

XPSによる電子状態の分析では,金属元素の内殻電子のエネルギーが,それぞれの金属元素の単体のナノ粒子などと比べて多少シフトしている事が確認された.これはナノ粒子中で各元素の軌道が混ざり合っている,つまり異なる金属元素同士が分離するのではなく,同一粒子内で合金化している事を示唆している.
また作成されたナノ粒子は同等サイズの単一元素からなるナノ粒子とは異なる光吸収を示し,こちらの結果も合金かを支持している.この吸収は,DFT計算による電子状態計算とも整合している.

という事で,原子数レベルで組成をきちっと決めたナノ合金の作成法であった.
非常にクレバーな手法で,結果も綺麗に出ている美しい仕事である.

13715480 journal
日記

phasonの日記: ナノスケールの物体は,放射による熱伝導において黒体限界を大きく超える効率を実現できる 1

日記 by phason

"Hundred-fold enhancement in far-field radiative heat transfer over the blackbody limit"
D. Thompson et al., Nature, 561, 216-221 (2018).

放射による熱の放出や吸収は,工業的にも理学的にも重要な過程である.例えばさまざまな電子機器のパッシブな冷却であるとか,宇宙における星間ガスの加熱・冷却などの過程は放射に大きく依存している.
この放射の理論としては,100年以上前に導かれたプランクの式が有名であろう.そこでは簡単な仮定から,ある温度の黒体,つまりあらゆる波長の光を吸収・放出できる理想的な物体からの放射の程度が導かれている.通常の物体は黒体のように全ての波長の光を放出できるわけではないため,放射の量は黒体を下回る.つまり,通常の熱放射においては黒体の放射率が最も高い限界を定めていると言える.この限界を超えて,より高効率に熱を逃がすことは出来ないのだろうか?

実は,黒体放射の定式化にあたっては,計算を簡単にするためいくつかの仮定が用いられている.その一つは「遠隔場のみを取り扱う」というものだ.光源から出る光には,遠くまで伝播していく遠隔場(いわゆる通常の光)とは別に,物体表面(波長程度のサイズ)にまとわりつくような近接場光というものが同時に存在する.非常に近接した距離に熱源(放射源)と受光体を置くと,この近接場光も介することで通常の放射以上に熱を伝達でき,黒体放射を大きく超える熱伝導を成し遂げられることが近年実証されている.
もう一つの別の仮定は,放射源が波長に比べ十分大きいマクロな物体である,というものだ.つまり,ナノサイズの物体の場合はプランクの黒体放射の式は成り立たず,より大きな放射が実現する可能性は排除できない.しかしながらこれまでの研究では,球状のナノ粒子や円柱状のナノワイヤーでは,黒体を超えるような放射は実現出来ないことが報告されている.
今回著者らが報告したのは,厚みが波長より十分小さいナノシートを用いると,黒体放射の式より2桁も大きな熱伝達が可能であった,という実験結果およびその計算による検証である.

著者らは測定のためにまずサンプルを作成した.サンプルは横80 μm,縦 60 μm,厚さ270 nm(最も薄いサンプルの場合.著者らは厚さ270 nm~11 μmの各種サンプルを作成し比較している)の薄膜状の窒化ケイ素(SiN)で,非常に細い4本の梁(幅2 μm,長さ400 μm)によって宙に浮いたような構造となっている.この薄膜が2枚並んでおり,その間は20 μmである.大まかにいって下図のような構造だ.

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※実際の図(を着色したもの)は,Extended Data Figure 5を参照していただきたい.

なお,この宙に浮いたような薄膜の作り方は,厚いSiの板の表面にSiNをCVDで蒸着し,パターンを作ってSiNをエッチング,その後下からサンプルの部分のみSiをアルカリで溶かすことで作成されている.
さらにこの梁の部分にはPtが蒸着され,さらに薄膜部分にもPtのジグザグパターンがみっちりと描かれている.片方の薄膜上のPtパターンに外部電源から通電することでヒーターとし,二つの薄膜上のPtパターンをそのまま白金抵抗温度計として使うことで温度を測定する.これにより,加えた熱量とその時の温度,となりの薄膜が放射を受けてどの程度温度が上昇したか,をそれぞれ測定する事が可能となる.なお,測定は対流などの影響を避けるために真空条件下(10-6 Torr程度)で行っている.

さてその実験結果である.「プランクの式で計算される黒体での放射の何倍がとなりの薄膜に伝わったか」という値で見てやると,薄膜の厚さが薄ければ薄いほど黒体を遥かに超える輻射熱伝導が実現しており,270 nm厚の場合では黒体の100倍以上(目分量で200倍ちょっとぐらいだろうか?)の熱が隣接する薄膜に伝わっていた.この異常な効率の良さは厚みが増えるに従って単調に減少し,厚みが11 μmのサンプルでは黒体とほぼ同程度の放射伝導のみが確認された.要するに,薄膜が薄くなればなるほど何らかの効果により赤外線の放射(と,もう一方の板による吸収)が増え,(横方向には)とんでもない効率で熱を放出(および吸収)出来る,という事になる.

この異常な熱伝導の高さが,残存気体による対流による熱伝導によるものだとか,薄膜間の横方向での直接の放射ではなく,広い面積の上下面からの放射がどこかで反射してもう一方の薄膜に当たっている可能性を否定する実験も行っている.
残存気体の量を1000倍程度(10-3 Torr)に増やしても,熱伝導はほとんど影響を受けなかった.残存気体による対流であれば気圧の増加で熱伝導は大きな影響を受けるはずであるが,そのような結果が出なかったということは,対流の影響は否定できる.また,二枚の薄膜間にだけアルミホイルを設置して直接の放射の影響をカットすると,熱の移動はほとんど観測されなくなった.このことから,薄膜の上下面からの放射がどこかで反射してきている可能性も除外できる.つまり,何らかの効果により薄膜間の横方向での放射による熱伝導が100倍以上ブーストされているわけだ.

この原因を調べるために,著者らは電場の揺らぎ等による分極などを計算している.SiNを既知の誘電率をもつ誘電体とし,サンプル形状を細かなメッシュに分割,そこでどのような電場振動が可能かを計算している.すると,厚み方向が非常に薄い=そちら方向での振動モードが非常に制限される事に由来し,特定の波数のみに大きな分散が生じることがわかった.まあ何というか,長さの決まった管で特定の音が共鳴するのと似たようなものだ.
厚みが十分薄いと,可能な振動モードの種類は非常に限られるため,ほぼ単一モードでの共鳴のようなことが起こる.このため,ある特定の振動数をもつ光(とカップル出来る電荷密度の振動)の状態密度が非常に高くなり,その振動数の光の放出・吸収効率が劇的に上昇する.計算によれば,厚みが270 nmのときに共鳴するモードは0.10 eV=12 μm程度の波長の光に対応する.このあたりの波長域はほぼ室温に相当する物質が放つ赤外線のピーク波長に近い.
どういうことかというと,
・薄膜になると,特定の振動数の光を(薄膜の面内方向に)放出・吸収しやすくなる.
・SiNの場合,この特定の振動数の光は,室温付近での赤外線の波長に近い
・このためSiNの薄膜は,熱放射とその吸収の効率が極端に高くなる
という感じだ.
室温付近に限っていえば,薄膜の厚みによる放射伝導の効率を,著者らのシミュレーションによる計算は定量的に再現することに成功している.厚みの変化で値が2桁以上変わるような量に対し,30%以内程度の誤差で一致しているので,これは見事な結果である.
※ただし,低温域では(特に膜厚の薄いものに関し)ズレが大きくなる傾向にある.低温になると赤外線のピーク波長が長波長側にズレるので計算上は270 nm厚の薄膜の効率は大きく低下するはずなのだが,それが見えていないなど今後に課題も残る.

著者らはさらに,放射の角度依存性も計算により調べている.前述の通り,薄膜化することで薄膜と並行な方向への放射(要するに,薄膜の薄いエッジから横方向に飛んでいく放射)は共鳴的に増えるのだが,逆に面に垂直な方向への放射は減ってしまう.このため,ちょうど赤外線と共鳴しやすいような膜厚270 nmの場合,横方向への放射(や,横から来る放射に対する吸収)が約10倍になるのに対し,面に垂直な方向への放射(と,そちらからの光の吸収)は1/10程度に減少している.この効果は,二枚の薄膜を互いに少し傾けてやる(-- → /\)と,薄膜間での放射による熱伝導が減少するという実験からも支持されている.

著者らは「ナノ・マイクロサイズでの放熱や吸熱の積極的な制御に繋がる」とかも書いているのだが,そういった方面で使うのはなかなか難しい気もする.ただまあ,面白い研究ではある.

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Stay hungry, Stay foolish. -- Steven Paul Jobs

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