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Birdheadさんのトモダチの日記。

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日記

cyber205の日記: 小足払いに昇竜拳でカウンター

日記 by cyber205

プロゲーマーだった中高時代、「底知れない1位」という存在にこだわりたい/じげん社長・平尾 丈
>昇龍拳はコントローラーの「前・下・斜め・パンチ」というコマンド操作で出します。
>4動作なので理論上、相手が動いてから技を繰り出すまでは最速で4フレームです。
>さすがにそれには追い付けませんが、相手の挙動を感じて7、8フレーム後に打てれば、たいてい勝てます。
>これが分かってから85連勝しました。
確かに、未来が読めるんじゃないかというほど勘が当たることはあるが。
「小足見てから昇龍拳かよ」 週刊ダイヤモンドの「挙動を感じて8フレーム後に昇龍」に格ゲーマーからツッコミが殺到した理由
まぁ、無理でしょうな。嘘は良くない。
実際そんなレベルの凄腕プレイヤーが居るという話は当時も無かったそうだ。

13866727 journal
日記

cyber205の日記: 備忘録

日記 by cyber205
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日記

witchの日記: 「弥生」 春はもうすぐ

日記 by witch

晴れの日と雨の日が交互に続くようになると、「もうそろそろ春かなぁ」という感じ。
天気がいい日にはドライブに行きたいけど、なかなか都合が合わない。

13856887 journal
日記

phasonの日記: 適用範囲の広いインフルエンザ治療薬を目指して:広域中和抗体を模した小分子薬の開発 1

日記 by phason

"A small-molecule fusion inhibitor of influenza virus is orally active in mice"
M. J. P. van Dongen et al., Science, 363, eaar6221 (2019).

インフルエンザは身近な伝染病であるが,全世界では毎年平均して30-65万人の死者を生み出していると考えられている非常に強烈な病である.ワクチンなども製造されてはいるものの,インフルエンザウイルスは変異により免疫系を逃れやすく,その効果は完全ではない.
そんなインフルエンザの感染を考えるうえで重要となるのが,インフルエンザウイルスの表面に突き出しているヘマグルチニン(HA)とノイラミニダーゼ(NA)と呼ばれる二つの糖タンパク質である.前者はウイルスが宿主の細胞にとりつく&中に取り込まれるために働く糖タンパク質で,後者は逆に細胞から外に出ていくときに働く糖タンパク質であり,インフルエンザウイルスはこの二つの糖タンパク質の種類(型)により分類される.例えばHAが5型でNAが1型のウイルスはH5N1と呼ばれる,というようなものだ.
このHAとNA,どちらもインフルエンザウイルスの感染に重要な働きをしているため,どちらかの働きを阻害できる分子が見つかれば治療薬として利用できる.ところがこれら二つの糖タンパク質はその末端部分に非常に変異しやす部位を持ち,ここがさまざまな異なる型に変異することで免疫系をかいくぐったり,薬剤を無効化したりしていることが明らかとなっている.

というわけで,インフルエンザは治療薬や予防薬を作ることが難しく,しかもワクチンもなかなか効果を発揮しにくい(何せ,免疫系が認識しやすい末端部の構造がころころ変わる)ことが知られているわけだが,近年,さまざまな異なる型のインフルエンザウイルスに対する抗体を持つ人がいることが明らかとなった.研究により,この抗体は例えばHA(こいつは軸の上に丸い頭がついた,こけしのような構造だと思ってほしい)であればその先端ではなく,軸の部分をターゲットとした珍しい抗体であり,この軸部分は多くのインフルエンザウイルスで構造が保持されている=変異がほとんどないことが明らかとなってきている.
HAの軸部分は,感染において非常に重要な役割を果たす.細胞内に膜につつまれた小胞として取り込まれた際に,この軸部分がpHの変化をトリガーとして変形し,それにより自身の膜と細胞の膜を融合させ,ウイルスの中身を細胞内に放出する.この重要な役割を担っているため,この部分には変異が生じにくいのだ(生存にとって構造が重要な部位なので,下手な変異が起こるとそもそも感染できなくなる).したがって,この軸部分をターゲットとした薬剤が開発できれば,さまざまなタイプのインフルエンザに共通して使える治療薬となる可能性がある.

※このため,この「軸部分」を量産して体内に導入することで免疫系に覚えさせ,汎用のインフルエンザに対する免疫(広域中和抗体)を作らせよう,というような研究もある.
実際に見つかった汎用の抗体も,HAの軸部分のとりつきそのpH変化による変形を阻害することで機能を発揮できなくし,感染を防止しているとみられる.

さて,インフルエンザの治療薬を作ることを考えると,飲み薬タイプの薬剤が利便性が高い.ところが現在見つかっている広域中和抗体などはタンパク質ベースであり,そのまま服用しても消化されてしまい効果を発揮できない.
できれば,同様の働きをしつつ,消化器系から吸収される小分子の開発が望まれる.
今回報告された論文は,多数の分子からのスクリーニングにより,そのような小分子を見つけさらに改良した,というものになる.

著者らはまず,HAの軸部分をターゲットとした汎用の抗体として働くCR6261をスタートとした.この分子はHAの中でもグループ1と呼ばれるもの(H1,2,5,6,8,9,11,12,13,16,17,18)の多く(前述のうち,H11,17,18以外)のすべてのHAに結合できるタンパク質である.著者らはこのたんぱく質の構造をベースに,もうちょっと単純なタンパク質分子HB80.4を開発した(このたんぱく質自体は薬剤として使うわけではなく,薬剤を見つけるために使用する).
標的であるインフルエンザウイルスのHAモデル分子としてH1の軸部分だけのタンパク質(以下,単にHAと呼ぶ)を量産,こいつと先ほどのHB80.4とにそれぞれペアとなる分子(受光体および蛍光体)をくっつける.これにより,HAとHB80.4が結合している状態で680 nmの光を当てると,HAにくっつけた部分の効果で活性酸素が発生,それが近傍のHB80.4にくっついた蛍光体を光らせることで615 nmの光が出てくる系を構築した.
この系を多量に作成し小分けにして,さまざまな異なる候補分子をそれぞれに加える.もし候補分子がHAの標的部位(=HB80.4がくっついている部位)に強くくっつく能力(これは,HAを無効化するうえで最低限必要な能力である)があれば,既に結合しているHB80.4を押しのけてでも吸着し,その結果HB80.4が放出されるはずである.すると,発光体がHB80.4とともに外れてしまうわけだから,励起光を当てても光らなくなる.
これを利用して,約50万種の化学種ライブラリーから,HAの標的部位に吸着できる小分子およそ9000が選別された.この9000種をさらに,本当に目的部位に吸着しているのかどうかのチェック(例えば,単にHB80.4を壊すような分子であっても蛍光は消えてしまう)により300に絞った.
こうして得られた300種の構造を検討すると,ベンジルピペラジン骨格を持つ分子が多く,その中でも特にJNJ7918と呼ばれる分子の活性が高いことが明らかとなった.これが目的通りHAの軸部分に結合しているのかを確かめるために,インフルエンザウイルスのHA(軸部分だけではなく,頭の部分もある)との結合をチェックし,HAの頭部分に結合する薬剤と競合しない(=JNJ7918が結合しているのはHAの頭部分ではなく,軸部分である)ことも確認した.

こうしてスタート物質であるJNJ7918が発見できたので,いよいよ薬剤開発である.この分子のさまざまなところにいろいろな置換基を導入したバリエーションを開発,その有効性をチェックしたところ,分子にエーテルやエステル部位等を導入することで,さらに優れた活性を示す分子であるJNJ6715を開発することができた.この分子は元となったJNJ7918の30~80倍HAに結合しやすく,しばしば大流行を引き起こしているH1やH5型のウイルスに対する効果が30~500倍ある分子であった.
ただ,このJNJ6715は
・体内環境に近いほぼ中性の水に溶けにくい
・肝臓などでの代謝が起きやすく,半減期が非常に短い
という弱点があり,そのままでは使用できない.そこで代謝を受けやすいメトキシ基のCH3をCF3に変えて分解されにくくしたり,一部の芳香環をNを入れたピリジン環に変えるなどの改良を行いJNJ8897を開発,その後さらに活性を高めるために一部の置換基を変更し,最終的に彼らがJNJ4796と呼ぶ分子を完成させた.
この分子は細胞毒性も低く,ある程度水に溶け,そこそこ代謝されにくかったので,これを用いて実際のインフルエンザウイルスへの効果を調べる実験を行っている.

まず行ったのが,マウスを用いた実験である.一部の遺伝子を削ることでA型インフルエンザに対する感受性が非常に高くなっているマウスがあるのだが,これをH1N1型のインフルエンザウイルスに感染させ,その餌に混ぜ込むことで10 mg/kgや50 mg/kgなどの量のJNJ8897またはJNJ4796を1日2回投与,その効果を調べた.
薬剤を未投与の対照群ではおよそ7~11日程度でマウスは全滅したのだが,JNJ8897では10 mg/kgの投与で25%,50 mg/kgの投与で40%のマウスが21日目以降まで生存した.さらに改良したJNJ4796の投与では,10 mg/kg,50 mg/kgの投与でともに生存率100%と劇的な向上を見せており,このJNJ4796がH1N1ウイルスに対し大きな効果を発揮していることがわかる.
ヒトの気管支細胞を培養したものへの効果もチェックしており,培養中に各種濃度のJNJ4796を加えた際にインフルエンザウィルス由来のRNAがどのぐらい検出されなくなるかを見てやると,10 μMあたりから顕著にRNAの検出量が減少し(-90%減少),40~50 μMあたり(?)で99.9%以上減少するなど,ウイルスを減らすことができている.
また,各種の型のHAとの結合のチェックでは,作成したJNJ4796はグループ1のうちH1,2,5,6,11,13,16に結合することが確認できており,そこそこ広範囲に効果があるのではないかと期待できる(なお,グループ1のうちH8,17,18は未チェック,H9と12は結合せず).

というわけで,将来の汎用性の高いインフルエンザ治療薬(につながるかもしれない薬剤)の研究であった.
こういった薬剤を作る際のスクリーニングや改良などに関しては全く知識がなかったので,なかなか面白く読めた.

13852431 journal
日記

Emc2の日記: FreeNAS 11.2が飛んだ 2

日記 by Emc2

MicroServerで運用してたFreeNAS 11.1を11.2にアップグレードしたら再起動でBOOTしない。
再インストールしてもやっぱりダメ。

フォーラム見てたらどうやらSandisk Ultra Fitとの相性問題らしい…なんじゃそりゃー!

13849711 journal
ロボット

witchの日記: (ROBO) 第34回 ROBO-ONE 参加

日記 by witch

(書きかけ)
予選競技の徒競走(4.5m障害物競争)が今回で最後(らしい)ので、完走したかったのですが……

……記録は 14cm でした。

スタート直後に右に曲がり始め、「左旋回歩行」モーションでも右に曲がり、コース際で一時停止して、「後退歩行」モーションを実行するも、ジリジリと前進してコースアウト。

予選出走2番手、実質1番手だったのに……。

原因は、右股関節ヨー軸のサーボホーンのセンターネジの緩み。
前夜に、うじトラベル合宿所で徹夜で歩行モーションを調整しているときに、ネジの緩みに気づかず、ニュートラル調整や、モーション調整にばかり時間かけてた。

去年の冬大会から1年間、CPU換装作業や脚の改良作業を進めていたけど、結局間に合わず、メカもエレキもソフトも、ほぼ1年前のまま。
ああ、何やっているんだか……。

茉莉花の予選動画(ROBO-ONE公式のYouTube中継動画)
https://www.youtube.com/watch?v=zbF7vhf6Frk&feature=youtu.be&t=830

13847440 journal
日記

L.Entisの日記: 児童ポルノとポルノの混同はやめろ 5

日記 by L.Entis
https://srad.jp/comment/3570942

そういうゲームの広告がTLに流れてくるのをやめてほしい。

アンタのTLには児童ポルノの広告が流れてきているのか?ん??

でも実際、この手の話題の時、混同してる人多すぎない?
超問題だよ。

13835428 journal
日記

witchの日記: 「如月」 余寒見舞い

日記 by witch

余寒というかなんというか、2月になってからのほうが寒いような。
今のところ風邪で寝こむようなこともなく元気。

雪や凍結路面で転んだりもしないし。

13834114 journal
日記

phasonの日記: 空間中にダイレクトに3次元物体を造形する:積層しない3Dプリンタ(再掲) 5

日記 by phason

なんかうちの一部のブラウザから見えなかったんでちょっと修正して再掲.
これで見えるだろうか……

"Volumetric additive manufacturing via tomographic reconstruction"
B. E. Kelly et al., Science, in press (2019).

Natureの記事経由.
3Dプリンタの開発と普及は多品種少量生産的な場における製造を大きく変えつつある.さてそんな3Dプリンタであるが,その仕組みは薄い物体を造形し,それが積みあがっていくことで三次元物体となる,という点はほぼ同一である.この手法はさまざまな三次元物体が作成可能である優れた手法ではあるのだが,積層の跡が残ってしまったり,物体の作成に非常に長い時間がかかる点,既に存在している物体の内部や周囲に物体を造形していくことが難しい点など,欠点も多い.
今回の論文で著者らが発表したのは,三次元の物体をダイレクトに三次元空間内に造形してしまおう,というものになる.

その威力は著者らが公開しているムービーを見ていただければ一目瞭然であり大変インパクトがあるので,まずは以下のムービーを見ていただきたい.動画はすべて論文のSupplementary Materialsにて公開されているものである.

Movie 1:溶液中に考える人を造形する
Movie 3:すでにあるドライバーの軸の周りに持ち手を造形
Movie 4:カゴに入ったボールをそのまま造形

さて,ではこの手法がどのように実現されているのかの説明に移ろう(気づく方は動画を見た段階でおおよそわかるだろうが).
著者らいわく,この手法はCTスキャンにインスパイアされたものとのことだ.
CTスキャンにおいては,さまざまな方向から物体に照射された放射線が体の各所で吸収され,その残りが検出器に届く.さまざまな方向から放射線を照射してその透過像をたくさん得ると,そこから逆算して元の物体のどの部分でどれだけ吸収が起こっていたかが計算できるというものだ(詳しくは「Radon変換」で調べていただけると,その具体的な計算法などの解説が見つかるはずだ).
このCTの逆過程を行っているのが今回の論文である.CTでは「立体的な物体による吸収が,無数の方向への投影像へと変換される」のに対し,今回の手法ではこれを逆転させ「無数の方向から見た投影像(に対応した強度の光)を各方向から照射すると,もともとの物体があった場所ほど多数の光が重なって,強い光を受ける」ということを利用する.
どうやっているのかを単純化して言えば,

1. 三次元物体をさまざまな方向から見た際の投影像を用意する.この時(その見ている方向に対し)「分厚い部分」ほど明るくなるようにする
2. 光が当たると硬化する粘性の高い樹脂を用意し,円筒形の管に入れる.
3. 円筒の表面で光が反射されないように,樹脂の入った円筒を屈折率がガラスに近い液体に丸ごと浸す.
4. 円筒をゆっくりと回転させながら,その時の角度に対応する投影像をプロジェクタで投影する.
5. すると,各方向からの光の積算量が多い部分=本来の三次元構造で固体になっている場所ほど多くの光を受け,硬化する.
6. その結果,もとの三次元構造を再現した立体が樹脂の液体中に自然に固まって生成する.

という流れになる.
現在のところ,分解能0.3 mm程度で三次元構造を作成可能であり,作成に要する時間は30秒~2分程度とかなり速い.また,硬化する樹脂がほぼ同じ密度の硬化前の樹脂中に浮いた状態となることから,橋状の構造などでもサポート材は不要であり,複雑な立体形状が一気に造形される.また,造形に積層を使用していないため,積層由来の跡などもなく非常につるりとした表面を持つ三次元物体が作成できる.光硬化樹脂の種類を選べば,弾力のあるゲル(ゴム状の物体など)なども綺麗に造形することができる.

アイディア勝負という感じの研究ではあるが,見た目のインパクトは非常に大きい.どの程度まで発展できるのかはこれからの検討次第というところもあるが,うまくいくとかなり大きな影響もありそうな造形法であった.

13831135 journal
日記

phasonの日記: 新たなゲル:鍛えるほどに,強くなる 3

日記 by phason

"Mechanoresponsive self-growing hydrogels inspired by nyscle training"
T. Matsuda, R. Kawakami, R. Namba, T. Nakajima and J. P. Gong, Science, 363, 504-508 (2019).

近年,生体の持つ機能や仕組みにインスピレーションを得たさまざまな新規材料の開発が進んでいる.生態系のもつ特徴の一つが,開放系=外界と物質のやり取りをする系であり,傷ついても外界から物質を取り込むことで修復し,さらにはもとよりも成長していくという点である.今回報告された新規ハイドロゲルは,そんな生物の持つ修復・成長プロセスを組み込んだものとなる.

ハイドロゲルとは水となじみやすい部位をもった高分子の網目が,多量の水分子を抱え込んだ状態で固体のようになっているものである.例えばコンニャク,プリン,豆腐などは身近なハイドロゲルであるが,これらの体積の大部分は水分子が占めており,スカスカの網目構造の高分子が水を引き付けることで全体として一つの物体として固まっている.こういったゲルは吸水素材として以外にも,その柔軟性や大きな伸び縮みが可能である点などからシーリング材や衝撃吸収材などとしても広く利用されている.
さてそんなハイドロゲルであるが,強い力で引っ張られたり押しつぶされたりすると,内部の高分子が断裂しその強度は大きく低下,破断の度合いによってはゲル全体が断裂する.近年では自己修復ゲルなども開発されているが,その仕組みは例えば切れた(ように見える)部分でジョイントが外れ,それが押し付けられると再度結合するなどであり,もともとの強度よりも強くなることはない.これに対し今回著者らが目指したのは筋肉のように「負荷によりダメージを受けても,周囲から素材の供給を受けることで初期状態以上に強いゲルへと成長する」というものだ.要するに「鍛えると強くなるゲル」ということになる.

この特異な構造を実現するために著者らが利用したのが,高分子が破断する際に生じるラジカルペアである.ゲルなどの高分子が負荷により破断する場合,高分子鎖内の結合が切れて二つのラジカルに開裂する場合が多い.この時ハイドロゲルが抱え込んでいる水溶液の中に高分子の原料であるモノマーおよび架橋構造を作ることのできる枝分かれ部位をもった分子が十分な量含まれていれば,高分子鎖の破断により生じたラジカルをきっかけとして連鎖的なラジカル重合が発生,新たな高分子鎖が形成される.つまり,
ゲルが引っ張られる → 内部で高分子鎖が破断 → ラジカルが生じる → 局所的に重合が起こる → 負荷がかかった場所では,もともとのゲル以上に多くの高分子鎖が生じてより丈夫なゲルに成長する
となるわけだ.
ただし,通常の「一種類の高分子だけからできているゲル」の場合,その高分子鎖の破断が始まるとゲル全体の破局的な破壊,要するにゲルの切断にまで至ってしまう危険がある.そこで著者らは以前に開発したダブルネットワークゲルと呼ぶ構造を利用した.これは要するに「短くて硬い高分子の網目」と「長くてあちこちがたるんでいる余裕のある柔らかい網目」の二種類のゲルが共存している物質である.強い力が加わると短くて硬い網目が破断するが,ゆったりとした柔らかい網目がゲル全体の構造を保つ,というものだ.これにより「力がかかると内部で高分子の破断が起きつつも,全体構造が保たれるゲル」が実現できる.

「鍛えると成長するゲル」のアイディアを実証するために,まず著者らはダブルネットワークゲルを引き延ばすことでラジカルが本当に発生するのかどうかをチェックしている.酸素が溶け込んでいる水中でラジカルが発生すると,化学反応により過酸化水素が生じる.あらかじめゲル内にFe2+を溶け込ませておくと,過酸化水素によりFe2+が酸化されFe3+となり,これを指示薬で検出することが可能である.この手法により,ゲルを引き延ばすと引き延ばされた部分のみに多くのラジカルが発生していることが確認できた.
ラジカルの発生が確認できたところで,いよいよ「鍛えると強くなるゲル」の実証だ.ゲル全体を「高分子の原料のモノマー&枝分かれ部となる分子が溶けている水」に浸し,この状態のまま負荷をかけて引き延ばす.すると,もともとはゲル中の高分子の比率が10%強だったものが,一度大きく引き伸ばすことで25%以上,つまり倍以上にまで上昇した.狙い通り,引っ張られる(=内部で一部の高分子鎖が断裂する)ことをトリガーに,ゲルの内部で重合反応が進行,ポリマーの量が増大したのだ.強度はどうなっているのかというと,もともと弾性率が0.07 MPa程度だったものが,引っ張ることにより0.7 MPa以上へと10倍以上の強化を見せた.
同様に,原料を含んだ水中で同じ距離を延ばす&縮めるという操作を繰り返すと,強度が次第に増して徐々に伸びにくくなる(鍛えるほどに丈夫になる)という挙動も確認できた.

また,この手法は「ゲルのうち,負荷がかかった一部にのみ別の機能を追加する」という目的にも使用できる.ゲル中に,ゲルの原料の代わりに何らかの機能を発揮する高分子の原料を入れておけば,
負荷がかかった部分の高分子鎖が断裂 → その部分にだけ機能性高分子が新たに発生
となり,局所的に追加の機能を付加できる.論文では,ハンコのような鋳型を押し付け,へこまされた部分にのみ「一定温度以上で水に溶解しなくなって析出する高分子」を追加することで,温度が上がるとその部分だけ色が変わる(微粒子が析出し濁る)であるとか,温度変化で親水性が変わる表面を特定の場所にだけ作り出す,といった例が実証されている.

というわけで,発想自体は面白い「鍛えるほどに強くなるゲル」なのであるが……では,どう使うかというとこれがなかなか難しい.単に強いゲルを作りたいだけなら最初から丈夫なゲルにすればよいだけであって(そのほうがよっぽど強度も高い),負荷がかかった部分のみ強くするというのはどういった目的で使うべきなのやら.しかも,成長させるには原料を含んだ溶液に漬け込んだ状態で負荷をかける必要があるわけで.
負荷のかかった部分にだけ機能を追加,という利用法に関しては,発想次第では化けるかもしれないが,こちらも現状なかなか思い浮かぶものはない.
というわけで,アイディアは面白いが使い道が謎の新技術であった.

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アレゲは一日にしてならず -- アレゲ見習い

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